Farmakologinė grupė - antikoaguliantai
Pogrupio vaistai neįtraukiami. Įgalinti
apibūdinimas
Antikoaguliantai paprastai slopina fibrino gijų atsiradimą; jie užkerta kelią trombų susidarymui, padeda sustabdyti jau susiformavusių trombų augimą, sustiprina endogeninių fibrinolitinių fermentų poveikį trombams.
Antikoaguliantai skirstomi į 2 grupes: a) tiesioginiai antikoaguliantai - greitai veikiantys (natrio heparinas, kalcio nadroparinas, natrio enoksaparinas ir kt.), Veiksmingi in vitro ir in vivo; b) netiesioginiai antikoaguliantai (vitamino K antagonistai) - ilgai veikiantys (varfarinas, fenindionas, acenokumarolis ir kt.), veikia tik in vivo ir po latentinio laikotarpio.
Antikoaguliacinis heparino poveikis yra susijęs su tiesioginiu poveikiu kraujo krešėjimo sistemai, nes susidaro kompleksai su daugeliu hemokoaguliacijos veiksnių ir pasireiškia I, II ir III krešėjimo fazių slopinimu. Pats heparinas aktyvuojamas tik esant antitrombinui III.
Netiesioginiai antikoaguliantai - oksikumarino dariniai, indandionas, konkurenciniu būdu slopina vitamino K reduktazę, tuo būdu slopindami pastarojo aktyvavimą organizme ir sustabdydami nuo K vitamino priklausomų plazmos hemostazės faktorių - II, VII, IX, X - sintezę.
Antikoaguliantai: būtiniausi vaistai
Kraujagyslių trombozės sukeltos komplikacijos yra pagrindinė širdies ir kraujagyslių ligų mirties priežastis. Todėl šiuolaikinėje kardiologijoje labai didelė reikšmė teikiama trombozės ir kraujagyslių embolijos (užsikimšimo) vystymosi prevencijai. Kraujo krešėjimas paprasčiausia forma gali būti pavaizduotas kaip dviejų sistemų sąveika: trombocitai (ląstelės, atsakingos už kraujo krešulio susidarymą) ir kraujo plazmoje ištirpę baltymai - krešėjimo faktoriai, kurių įtakoje susidaro fibrinas. Gautas trombas susideda iš trombocitų konglomerato, įsipainiojusio į fibrino siūlus.
Norint išvengti kraujo krešulių susidarymo, naudojamos dvi vaistų grupės: antitrombocitiniai ir antikoaguliantai. Antitrombocitinės medžiagos apsaugo nuo trombocitų krešulių susidarymo. Antikoaguliantai blokuoja fermentines reakcijas, dėl kurių susidaro fibrinas.
Savo straipsnyje mes apsvarstysime pagrindines antikoaguliantų grupes, jų vartojimo indikacijas ir kontraindikacijas, šalutinį poveikį.
klasifikacija
Priklausomai nuo vartojimo taško, yra tiesioginių ir netiesioginių antikoaguliantų. Tiesioginiai antikoaguliantai slopina trombino sintezę, slopina fibrino susidarymą iš fibrinogeno kraujyje. Netiesioginiai antikoaguliantai slopina krešėjimo faktorių susidarymą kepenyse.
Tiesioginiai koaguliantai: heparinas ir jo dariniai, tiesioginiai trombino inhibitoriai ir selektyvūs Xa faktoriaus (vieno iš kraujo krešėjimo faktorių) inhibitoriai. Netiesioginiai antikoaguliantai apima vitamino K antagonistus.
- Vitamino K antagonistai:
- Fenindionas (fenilinas);
- Varfarinas (Warfarex);
- Acenokumarolis (syncumar).
- Heparinas ir jo dariniai:
- Heparinas;
- Antitrombinas III;
- Dalteparinas (Fragminas);
- Enoksaparinas (Anfibra, Hemapaxan, Clexane, Enixum);
- Nadroparinas (fraxiparinas);
- Parnaparinas (fluxum);
- Sulodeksidas (angiofluksas, Wesselio duetas f);
- Bemiparinas (tsiboras).
- Tiesioginiai trombino inhibitoriai:
- Bivalirudinas (angioxas);
- Dabigatrano eteksilatas (pradaxa).
- Selektyvaus faktoriaus Xa inhibitoriai:
- Apiksabanas (eliquis);
- Fondaparinuksas (arixtra);
- Rivaroksabanas (xarelto).
Vitamino K antagonistai
Netiesioginiai antikoaguliantai yra trombozinių komplikacijų prevencijos pagrindas. Jų tablečių formas galima ilgai vartoti ambulatoriškai. Įrodyta, kad netiesioginių antikoaguliantų vartojimas sumažina tromboembolinių komplikacijų (širdies priepuolio, insulto) dažnį prieširdžių virpėjimu ir esant dirbtiniam širdies vožtuvui..
Šiuo metu fenilinas nenaudojamas dėl didelės neigiamo poveikio rizikos. Syncumar veikia ilgai ir kaupiasi organizme, todėl dėl sunkumų kontroliuojant gydymą jis naudojamas retai. Dažniausias vitamino K antagonistas yra varfarinas..
Varfarinas skiriasi nuo kitų netiesioginių antikoaguliantų ankstyvuoju poveikiu (10–12 valandų po vartojimo) ir greitu nepageidaujamo poveikio nutraukimu, kai sumažinama dozė arba nutraukiamas vaisto vartojimas..
Veikimo mechanizmas yra susijęs su šio vaisto ir vitamino K. antagonizmu. Vitaminas K dalyvauja kelių kraujo krešėjimo veiksnių sintezėje. Veikiamas varfarino, šis procesas sutrinka.
Varfarinas skiriamas siekiant išvengti veninių kraujo krešulių susidarymo ir augimo. Jis naudojamas ilgalaikiam prieširdžių virpėjimo gydymui ir esant intrakardiniam trombui. Šiomis sąlygomis žymiai padidėja širdies priepuolių ir insulto rizika, susijusi su kraujagyslių užsikimšimu atsiskyrusiais kraujo krešuliais. Varfarinas padeda išvengti šių rimtų komplikacijų. Šis vaistas dažnai vartojamas po miokardo infarkto, kad būtų išvengta pasikartojančių koronarinių reiškinių.
Pakeitus vožtuvą, varfarinas reikalingas mažiausiai keletą metų po operacijos. Tai yra vienintelis antikoaguliantas, naudojamas apsaugoti nuo kraujo krešulių susidarymo ant dirbtinių širdies vožtuvų. Šį vaistą būtina nuolat vartoti dėl kai kurių trombofilijų, ypač nuo antifosfolipidinio sindromo.
Varfarinas skiriamas išsiplėtusioms ir hipertrofinėms kardiomiopatijoms. Šias ligas lydi širdies ertmių išsiplėtimas ir (arba) jos sienelių hipertrofija, o tai sukuria prielaidas susidaryti intrakardiniams trombams..
Gydant varfarinu, būtina įvertinti jo veiksmingumą ir saugumą stebint INR - tarptautinį normalizuotą santykį. Šis rodiklis vertinamas kas 4–8 savaites nuo priėmimo. Gydymo fone INR turėtų būti 2,0–3,0. Normalios šio rodiklio vertės palaikymas yra labai svarbus, viena vertus, siekiant išvengti kraujavimo ir, kita vertus, padidėjusio kraujo krešėjimo..
Tam tikri maisto produktai ir žolelės padidina varfarino poveikį ir padidina kraujavimo riziką. Tai yra spanguolės, greipfrutai, česnakai, imbiero šaknys, ananasai, ciberžolė ir kt. Medžiagos, esančios kopūstų, Briuselio kopūstų, kininių kopūstų, burokėlių, petražolių, špinatų, salotų lapuose, silpnina antikoaguliacinį vaisto poveikį. Pacientams, vartojantiems varfariną, nereikia atsisakyti šių produktų, tačiau jie reguliariai vartojami nedideliais kiekiais, kad būtų išvengta staigių vaisto svyravimų kraujyje..
Šalutinis poveikis yra kraujavimas, anemija, vietinė trombozė ir hematoma. Nervų sistemos veikla gali būti sutrikusi, atsirandant nuovargiui, galvos skausmui ir skonio sutrikimams. Kartais būna pykinimas ir vėmimas, pilvo skausmai, viduriavimas, nenormali kepenų funkcija. Kai kuriais atvejais pažeidžiama oda, yra violetinė pirštų spalva, parestezijos, vaskulitas, galūnių šaltumas. Galimas alerginės reakcijos išsivystymas niežėjimo, dilgėlinės, angioneurozinės edemos pavidalu.
Nėštumo metu varfarino vartoti draudžiama. Jo negalima skirti jokioms sąlygoms, susijusioms su kraujavimo grėsme (trauma, operacija, opiniai vidaus organų ir odos pažeidimai). Nenaudokite nuo aneurizmos, perikardito, infekcinio endokardito, sunkios arterinės hipertenzijos. Kontraindikacija yra tinkamos laboratorinės kontrolės neįmanoma dėl laboratorijos neprieinamumo ar paciento asmenybės savybių (alkoholizmas, neorganizuotumas, senatvinė psichozė ir kt.).
Heparinas
Vienas iš pagrindinių veiksnių, užkertančių kelią kraujo krešėjimui, yra antitrombinas III. Nefrakcionuotas heparinas prisijungia prie jo kraujyje ir kelis kartus padidina jo molekulių aktyvumą. Dėl to reakcijos, nukreiptos į kraujo krešulių susidarymą induose, yra slopinamos.
Heparinas vartojamas daugiau nei 30 metų. Anksčiau jis buvo vartojamas po oda. Dabar manoma, kad nefrakcionuotą hepariną reikia leisti į veną, o tai palengvina terapijos saugumo ir efektyvumo kontrolę. Vartojant po oda, rekomenduojami mažos molekulinės masės heparinai, kuriuos aptarsime toliau.
Heparinas dažniausiai naudojamas tromboembolinių komplikacijų profilaktikai esant ūminiam miokardo infarktui, įskaitant trombolizės metu..
Laboratorinė kontrolė apima aktyvuoto dalinio tromboplastino krešėjimo laiko nustatymą. Gydant heparinu per 24 - 72 valandas, jis turėtų būti 1,5 - 2 kartus didesnis nei pradinis. Taip pat būtina kontroliuoti trombocitų kiekį kraujyje, kad nepraleistų trombocitopenijos išsivystymo. Paprastai heparino terapija tęsiasi 3–5 dienas palaipsniui mažinant dozę ir toliau ją nutraukiant.
Heparinas gali sukelti hemoraginį sindromą (kraujavimą) ir trombocitopeniją (trombocitų kiekio kraujyje sumažėjimą). Ilgai jį vartojant didelėmis dozėmis, gali išsivystyti alopecija (nuplikimas), osteoporozė, hipoaldosteronizmas. Kai kuriais atvejais pasireiškia alerginės reakcijos, taip pat padidėja alanino aminotransferazės kiekis kraujyje.
Heparinas draudžiamas esant hemoraginiam sindromui ir trombocitopenijai, skrandžio opai ir dvylikapirštės žarnos opai, kraujavimui iš šlapimo takų, perikarditui ir ūminei širdies aneurizmai..
Mažos molekulinės masės heparinai
Dalteparinas, enoksaparinas, nadroparinas, parnaparinas, sulodeksidas, bemiparinas gaunami iš nefrakcionuoto heparino. Nuo pastarųjų jie skiriasi mažesniu molekulių dydžiu. Tai padidina vaistų saugumą. Veiksmas tampa ilgesnis ir labiau nuspėjamas, todėl naudojant mažos molekulinės masės heparinus nereikia laboratorinės kontrolės. Tai galima atlikti naudojant fiksuotas dozes - švirkštus.
Mažos molekulinės masės heparinų pranašumas yra jų veiksmingumas vartojant po oda. Be to, jie turi žymiai mažesnę šalutinio poveikio riziką. Todėl šiuo metu heparino dariniai pakeičia hepariną iš klinikinės praktikos..
Mažos molekulinės masės heparinai naudojami siekiant išvengti tromboembolinių komplikacijų chirurginių operacijų ir giliųjų venų trombozės metu. Jie vartojami pacientams, kurie miega lovoje ir kuriems yra didelė tokių komplikacijų rizika. Be to, šie vaistai plačiai skiriami esant nestabiliai krūtinės anginai ir miokardo infarktui..
Šios grupės kontraindikacijos ir nepageidaujamas poveikis yra tokie patys kaip ir heparino. Tačiau šalutinio poveikio sunkumas ir dažnis yra daug mažesnis.
Tiesioginiai trombino inhibitoriai
Tiesioginiai trombino inhibitoriai, kaip rodo pavadinimas, tiesiogiai inaktyvuoja trombiną. Tuo pačiu metu jie slopina trombocitų aktyvumą. Šių vaistų vartojimui nereikia laboratorinės kontrolės..
Bivalirudinas skiriamas į veną esant ūmiam miokardo infarktui, siekiant išvengti tromboembolinių komplikacijų. Šis vaistas dar nėra naudojamas Rusijoje..
Dabigatranas (pradaxa) yra tabletės, skirtos sumažinti trombozės riziką. Skirtingai nuo varfarino, jis nesąveikauja su maistu. Šiuo metu atliekami šio vaisto tyrimai dėl nuolatinio prieširdžių virpėjimo. Vaistas yra patvirtintas naudoti Rusijoje.
Selektyvaus Xa faktoriaus inhibitoriai
Fondaparinuksas jungiasi su antitrombinu III. Toks kompleksas intensyviai inaktyvina X faktorių, sumažindamas trombų susidarymo intensyvumą. Jis skiriamas po oda esant ūminiam koronariniam sindromui ir venų trombozei, įskaitant plaučių emboliją. Vaistas nesukelia trombocitopenijos ar osteoporozės. Laboratorinės jo saugos kontrolės nereikia.
Fondaparinuksas ir bivalirudinas ypač skirti pacientams, kuriems yra padidėjusi kraujavimo rizika. Sumažinus kraujo krešulių susidarymą šios grupės pacientams, šie vaistai žymiai pagerina ligos prognozę..
Fondaparinuksą rekomenduojama vartoti esant ūminiam miokardo infarktui. Jo negalima naudoti tik angioplastikai, nes padidėja kraujo krešulių susidarymo kateteriuose rizika..
Xa faktoriaus inhibitoriai tablečių pavidalu klinikinių tyrimų metu.
Dažniausias šalutinis poveikis yra anemija, kraujavimas, pilvo skausmas, galvos skausmas, niežėjimas, padidėjęs transaminazių aktyvumas.
Kontraindikacijos - aktyvus kraujavimas, sunkus inkstų nepakankamumas, vaistų komponentų netoleravimas ir infekcinis endokarditas.
Xarelto: monografuokite novatorišką geriamąjį antikoaguliantą
2 SKIRSNIS
XARELTO®: INOVACINIS ŽODINIS ANTIKOAGULIANTAS
Trumpa apžvalga
- Xarelto® yra tiesioginis specifinis selektyvus Xa faktoriaus inhibitorius, veikiantis kaip koaguliacijos kaskados raktas.
- Xa faktorius katalizuoja protrombino virsmą trombinu. Xarelto ® neturi tiesioginio poveikio trombinui, tačiau reguliuoja trombino susidarymą slopindamas Xa faktorių.
- Skirtingai nuo netiesioginių Xa faktoriaus inhibitorių, Xarelto ® tiesiogiai slopina tiek laisvąjį, tiek su fibrinu susijusį Xa faktorių ir protrombinazės kompleksą.
- Xarelto ® turi nuspėjamą farmakodinamiką ir farmakokinetiką.
- Xarelto ® yra geras naudos ir rizikos santykis plačioje dozių diapazone.
Xarelto®: tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius
Xarelto ® (rivaroksabanas) yra pirmasis tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius. Jis yra vienas iš naujos kartos vaistų, skirtų patenkinti klinikinį VTE profilaktikos poreikį suaugusiems pacientams, kuriems buvo pasirinktas klubo ar kelio sąnario pakeitimas. Xarelto ® taip pat sukurtas naudoti pacientams, turintiems didelę PE riziką. Suaugusiems pacientams, kuriems buvo atliktas planinis klubo ar kelio sąnario pakeitimas, Xarelto ® skiriama 1 tabletė 10 mg vieną kartą per parą, neatsižvelgiant į amžių, lytį, tautybę ar kūno svorį. Dozės koreguoti nereikia. Vaisto pranašumas yra tas, kad pacientų nereikia mokyti susišvirkšti.
Farmakokinetinės ir farmakodinaminės Xarelto ® savybės yra numatomos, kaip parodė tyrimai su sveikais suaugusiais savanoriais ir suaugusiais pacientais, kuriems buvo atlikta planinė klubo ar kelio sąnario endoprotezavimas 42. Xarelto® greitai absorbuojamas, o tai greitai pradeda veikti. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Ctah) išgeriama per 2-4 valandas. Absoliutus Xarelto® biologinis prieinamumas, vartojant 10 mg dozę, yra didelis (80–100%) 43. Galutinis pusinės eliminacijos laikas yra vidutiniškai 7–11 valandų.
Remiantis optimalios dozės nustatymo II fazės tyrimų rezultatais, paaiškėjo, kad Xarelto® turi platų terapinį koridorių: tarp antikoagulianto poveikio atsiradimo ir kraujavimo išsivystymo 44-46 buvo platus dozių diapazonas..
Dabartinis krešėjimo ir trombocitų kiekio stebėjimas nėra būtinas. Be to, Xarelto ® turi palankų sąveikos pobūdį (žr. 5 skyrių), jį galima vartoti valgio metu arba nevalgius. 43,47.
„Xarelto®“ veikimo mechanizmas
Xarelto ® yra tiesioginis specifinis labai selektyvus Xa faktoriaus, fermento, veikiančio kaip pagrindinis krešėjimo kaskados taškas, inhibitorius (2 pav.). Daugelį metų kraujo krešėjimo samprata buvo pateikiama kaip kaskada, turinti du skirtingus trigerinius taškus: vidinį ir išorinį kelią. Tačiau dėl žinių apie baltymus ir ląsteles, susijusias su kraujo krešėjimu, evoliucija leido sukurti ląstelių koaguliacijos modelį, pagrįstą ląstelių aktyvumo ir krešėjimo baltymų sąveikos supratimu, dėl kurio susidaro trombai. Pradinėje fazėje audinių faktorius (TF), susijęs su ląstelės membrana, suaktyvina VII faktorių, paversdamas jį UPa faktoriumi, dėl kurio susidaro TF-VIta kompleksas. TF-UIa kompleksas, susijęs su ląstelės membrana, suaktyvina IX ir X faktorius.
Xa faktorius nedidelius protrombino (II faktorius) kiekius paverčia trombinu (faktorius Ha), kuris tada suaktyvina V ir VIII faktorius. Sklidimo fazėje susidaro protrombinazės kompleksas, susidedantis iš Va faktoriaus, fosfolipidų, kalcio jonų ir Xa faktoriaus. Šis kompleksas didelius protrombino kiekius paverčia trombinu, kuris vadinamas „trombino pliūpsniu“. Kiekviena Xa faktoriaus molekulė gamina maždaug 1000 trombino molekulių 50.
Tiek krešėjimo kaskados vidinių / išorinių kelių modelyje, tiek ląstelių koaguliacijos modelyje pagrindinį vaidmenį vaidina X faktoriaus suaktyvinimas, paverčiant jį Xa faktoriumi, nes tai vyksta dar prieš susidarant trombinui. Taigi Xarelto ® neturi tiesioginio poveikio trombinui, jis reguliuoja jo susidarymą, blokuodamas Xa faktoriaus veikimą, o ne blokuoja trombino aktyvumą..
Paveikslėlis: 2. Kraujo krešėjimo mechanizmas. TF audinių faktorius
Vienintelės žinomos Xa faktoriaus funkcijos yra dalyvavimas krešėjimo ir uždegimo procese. Priešingai, trombinas turi antikoaguliantų ir priešuždegiminių savybių, be prokoagulianto ir uždegimą skatinančio aktyvumo, jis dalyvauja fibrinolizėje (netiesiogiai aktyvindamas baltymą C per trombino-trombomodulino sistemą) 34. Todėl teoriškai trombino funkcijos sutrikimas labiau nei Xa faktoriaus slopinimas gali sukelti nenuspėjamą pleiotropinį poveikį už koaguliacijos ribų. 34
Kadangi viena Xa faktoriaus molekulė gamina apytiksliai 1000 trombino 50 molekulių, Xa faktoriaus slopinimas teoriškai suteikia galingesnį būdą kontroliuoti fibrino susidarymą nei trombino inaktyvavimas. Xa faktoriaus slopinimas sumažina trombino susidarymą, o ne jo katalizinį aktyvumą, todėl nesitikima, kad jis (slopinimas) moduliuos trombino reguliavimo funkcijas kontroliuojant hemostazę, įskaitant ląstelių proliferaciją ir trombocitų aktyvaciją 51.
Xarelto ® slopina tiek laisvąjį, tiek su fibrinu susijusį Xa faktorių, taip pat protrombinazės kompleksą. Tai priešingai nei netiesioginis Xa faktoriaus fondaparinukso inhibitorius, kuris slopina Xa faktoriaus aktyvumą prisijungdamas prie antitrombino ir sustiprindamas jo veikimą, ir negali slopinti surišto Xa faktoriaus protrombino komplekse. Ar šis Xarelto ® poveikis labiau slopina Xa faktorių, reikia išsamesnio tyrimo. Xarelto ® molekulė yra daug mažesnio dydžio nei fondaparinukso-antitrombino kompleksas, kuris gali turėti klinikinių pranašumų, nes Xarelto ® gali prasiskverbti į trombą efektyviau nei fondaparinuksas, susietas su antitrombino molekule 33.
Nuspėjama farmakokinetika ir farmakodinamika
Kaip parodė tyrimai, kuriuose dalyvavo sveiki savanoriai ir pacientai, kuriems planingai atliekami kelio ar klubo sąnario pakeitimai, Xarelto® farmakokinetika yra nuspėjama. Išgertas vaistas greitai absorbuojamas, Ctah pasiekta po 2–4 valandų 42. Absoliutus biologinis prieinamumas yra didelis (80–100%) 43. Buvo pasiektas proporcingas dozei laikas, kol buvo pasiekta koncentracija plazmoje, o galutinis pusinės eliminacijos laikas vidutiniškai nepakito 7–11 valandų. Pagrindinės Xarelto® farmakokinetikos charakteristikos pateiktos 3 lentelėje..
Be to, pagal atliktus tyrimus nustatyta, kad Ksarelto ®:
- nesikaupia vartojant pakartotines vaisto dozes
- galima vartoti su maistu arba be jo, nes skrandžio pH neturi įtakos absorbcijai
- minimaliai sąveikauja su kitais vaistais, kai jie vartojami vienu metu, įskaitant naprokseną (500 mg), acetilsalicilo rūgštį (500 mg), klopidogrelį (300 mg įsotinamoji dozė ir palaikomoji 75 mg dozė)
- išlieka veiksmingas esant ekstremalioms kūno svorio 42,52,53 vertėms
- neturi reikšmingos farmakokinetikos kintamumo priklausomai nuo lyties, amžiaus ir etninės priklausomybės 42
- išvestis dviem būdais
- nesudaro reikšmingų aktyvių cirkuliuojančių metabolitų 54.
3 lentelė. Xarelto® farmakokinetinės savybės
80-100%, vartojant 10 mg dozę
Laikotarpis, kol pasiekiama didžiausia koncentracija plazmoje
Xa faktoriaus inhibitoriai (fondaparinuksas, rivaroksabanas, apiksabanas)
1. Veikimo mechanizmas: fondaparinuksas yra sintetinis pentasacharidas, jungiantis antitrombiną; rivaroksabanas, apiksabanas ir edoksabanas (neregistruoti Rusijos Federacijoje) - slopina Xa faktorių nedalyvaujant antitrombinui.
2. Antikoagulianto poveikio stebėti nereikia. Per 2-4 valandas po rivaroksabano vartojimo (vartojant apiksabaną gaunamas silpnesnis poveikis) daugumai pacientų padidėja protrombino laikas (automatiškai apskaičiuojant INR jis gali būti> 2), taip pat APTT (paprastai iki 50 sek.); trombino laikas išlieka normos ribose (priešingai nei dabigatranas). Jei būtina atlikti skubią operaciją, kuriai būdinga didelė kraujavimo rizika, reikia nustatyti protrombino laiką (pailgėjus virš pamatinių verčių, išlieka antikoaguliacinis poveikis). Rivaroksabano ir apiksabano poveikį galima įvertinti nustatant anti-Xa aktyvumą naudojant tinkamus kalibratorius (be egzogeninio antitrombino).
3. Kontraindikacijos: tas pats, kas heparinui (išskyrus HIT), taip pat nėštumo ir žindymo laikotarpiu. Dabigatrano negalima vartoti esant inkstų nepakankamumui, kai kreatinino klirensas yra 80 metų, vartojant amjodaroną ar verapamilį, o kai kuriais atvejais ir pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG 30–50 ml / min.). Kartu vartojant dabigatrano ir kitų antikoaguliantų (išskyrus UFH, vartojant dozes, skirtas centriniams kateteriams plauti), antitrombocitinių, trombolizinių ar dekstranų gali padidėti kraujavimo rizika..
Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 15–49 ml / min. Arba kuriems yra didelė kraujavimo rizika (ypač iš virškinimo trakto), rivaroksabano dozę reikia sumažinti. Apiksabano dozė turėtų būti sumažinta, jei tenkinami 2 iš 3 kriterijų: amžius> 80 metų, svoris ≤60 kg ir kreatinino lygis> 133 μmol / L. Sumažinkite edoksabano dozę asmenims, kurių kreatinino klirensas yra 15-50 ml / min., Taip pat tiems, kurie sveria ≤60 kg.
4. Narkotikų vartojimo nutraukimo prieš operaciją principai → skirtukas. 2.34-2. Jei pacientams, vartojantiems rivaroksabaną ar apiksabaną, reikia skubios operacijos, apsvarstykite galimybę naudoti protrombino komplekso faktoriaus (CPC) koncentratą. Jei prieš operaciją būtina atšaukti Xa faktoriaus inhibitorių, nenaudokite pereinamojo laikotarpio heparino terapijos, išskyrus pacientus, kuriems yra didelė trombozės rizika (→ 2.34-8 lentelė). Šių vaistų priėmimą galima atnaujinti praėjus 6–8 valandoms po operacijos, susijusios su maža hemoraginių komplikacijų rizika, o esant didelei hemoraginių komplikacijų rizikai - po 48–72 valandų..
Antikoaguliantas
Antikoaguliantai (antitrombino vaistai) yra vaistų klasė, kuri padeda išvengti kraujo krešėjimo (krešėjimo). Tokios medžiagos natūraliai gaminamos dėlėse ir kraują siurbiančiuose vabzdžiuose. Vaistų grupę, vadinamą antikoaguliantais, galima švirkšti žmonėms kaip vaistą nuo trombozinių ligų. Kai kurie antikoaguliantai naudojami medicinos įrangoje, tokioje kaip mėgintuvėliai, kraujo perpylimo indai ir hemodializės įranga.
Taikymas
Antikoaguliantai mažina kraujo krešėjimą, kuris gali užkirsti kelią giliųjų venų trombozei, plaučių embolijai, miokardo infarktui ir išeminiam insultui. Terapinis antikoaguliantų vartojimas apima prieširdžių virpėjimą, plaučių emboliją, giliųjų venų trombozę, venų tromboemboliją, stazinį širdies nepakankamumą, insultą, miokardo infarktą ir genetinę ar įgytą hiperkoaguliaciją. Sprendimas pradėti gydomąją antikoaguliaciją dažnai apima įrankių naudojimą numatomai daugybinio kraujavimo rizikai įvertinti; gydytojai naudoja neinvazinę išankstinę stratifikaciją dėl kraujavimo galimybės kartu su antikoaguliantais. Šios priemonės apima kraujavimo rizikos vertinimo skalę, 1) ATRIA ir tromboembolinių komplikacijų rizikos vertinimo skalę pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu..
Šalutiniai poveikiai
80 metų ir vyresni pacientai gali būti ypač linkę į hemoragines komplikacijas, kurių intensyvumas yra 13 kraujavimų per 100 žmogaus metų. Šie geriamieji antikoaguliantai yra plačiai naudojami kaip kenkėjų, ypač graužikų, nuodai. (Išsamesnės informacijos žr. Rodenticidus ir varfariną.) Vitamino K skaidymas gydant kumadinu padidina arterijų ir širdies vožtuvų kalkėjimo riziką, ypač jei yra per didelis vitamino D lygis.
Sąveika
Antikoaguliantiniai maisto produktai ir papildai yra nattokinazė, lumbrokinazė, alus, mėlynės, salierai, spanguolės, žuvų taukai, česnakai, imbieras, ginkmedžio ginkmedis, ženšenis, žalioji arbata, arklių kaštonas, saldymedis, niacinas, svogūnai, papajos, granatai, raudoni dobilai, sojos pupelės, jonažolė, ciberžolė, kviečių žolė ir gluosnio žievė. 3) Daugelis vaistažolių papildų turi antikoaguliacinių savybių, pavyzdžiui, šalavijas ir karščiavimą. Multivitaminus, kurie nesąveikauja su kraujo krešėjimu, pacientams leidžiama vartoti antikoaguliantais. Tačiau kai kurie maisto produktai ir priedai skatina krešėjimą. Tai apima liucerną, avokadą, katės nagą, kofermentą Q10 ir tamsius lapinius žalumynus, pavyzdžiui, špinatus. Vartojant antikoaguliantus, jų reikėtų vengti arba, jei kraujo krešėjimas yra kontroliuojamas, jų vartojimas turėtų būti maždaug pastovus, kad antikoaguliantų dozę būtų galima išlaikyti pakankamą, kad būtų galima neutralizuoti šį poveikį, nesikeičiant kraujo krešėjimui. Greipfrutai sąveikauja su kai kuriais antikoaguliantais, ilgindami jo pasišalinimo iš organizmo laiką, todėl gydant antikoaguliantais, juos reikia vartoti atsargiai. Antikoaguliantai dažnai vartojami ūminei giliųjų venų trombozei gydyti. Žmonės, vartojantys antikoaguliantų nuo šios būklės, turėtų vengti lovos režimo kaip papildomo gydymo, nes tokiu būdu vartojant antikoaguliantų klinikinis veiksmingumas priklauso nuo pastovaus vaikščiojimo ir judrumo. Lovos režimas vartojant antikoaguliantų gali pakenkti pacientui tais atvejais, kai tai nėra mediciniškai būtina. 4)
Fizikocheminės savybės
Naujesni geriamieji antikoaguliantai (NOAC), įskaitant dabigatraną, rivaroksabaną ir apiksabaną, yra tokie pat veiksmingi ar geresni nei kumarinai (vitamino K antagonistai), turintys mažiau rimtų šalutinių poveikių [8]. Naujesni antikoaguliantai (NOAC) yra brangesni nei tradiciniai antikoaguliantai, todėl juos reikia vartoti atsargiai pacientams, turintiems inkstų problemų. Be to, jie neturi atsakomųjų priemonių, todėl nelaimės atveju (nelaimingo atsitikimo, avarinės operacijos) sunku sustabdyti jų poveikį organizmui. Griežtas šios terapijos instrukcijų laikymasis yra nepaprastai svarbus siekiant optimalaus veikimo..
Kumarinai (vitamino K antagonistai)
Šie geriamieji antikoaguliantai gaunami iš kumarino, kurio yra daugelyje augalų. Pagrindinis šios klasės atstovas yra varfarinas (Coumadinas). Antikoaguliantui atsirasti reikia mažiausiai 48–72 valandų. Jei reikia nedelsiant imtis veiksmų, tuo pačiu metu galima vartoti hepariną. Šie antikoaguliantai naudojami pacientams, sergantiems giliųjų venų tromboze (DVT), plaučių embolija (PE), ir siekiant išvengti embolijos pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu (AF), taip pat mechaniniams dirbtiniams širdies vožtuvams gydyti. Kiti pavyzdžiai yra acenokumarolis ir fenprokumonas, atromentinas ir fenindionas. Kumarinai brodifacum ir difenacum naudojami kaip rodenticidai, tačiau nenaudojami medicininiais tikslais.
Heparinas ir jo dariniai
Heparinas yra biologinė medžiaga, paprastai gaunama iš kiaulių žarnų. Jis veikia aktyvindamas antitrombiną III, kuris apsaugo nuo kraujo krešėjimo trombinu. Heparinas gali būti naudojamas in vivo (injekcijomis), taip pat in vitro, kad būtų išvengta kraujo ar plazmos krešėjimo, ir medicinos įrangoje. Venopunkcijos metu „Vacutainer“ prekės ženklo kraujo surinkimo mėgintuvėliai, kuriuose yra heparino, paprastai būna žaliu dangteliu..
Mažos molekulinės masės heparinas
Mažos molekulinės masės heparinas, plačiausiai naudojamas produktas, yra efektyvus, nes jam nereikia kontroliuoti APTT krešėjimo indekso (jo plazmos lygis yra labiau nuspėjamas) ir turi mažiau šalutinių poveikių..
Sintetiniai pentasacharidų Xa faktoriaus inhibitoriai
Tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai
Tokie vaistai kaip rivaroksabanas, apiksabanas ir edoksabanas veikia tiesiogiai slopindami Xa faktorių (priešingai nei heparinai ir fondaparinuksas, kurie veikia aktyvindami antitrombiną). Taip pat įeina „Betrixaban“ (LY517717) iš „Portola Pharmaceuticals“, dareksabanas (YM150) iš „Astellas“, o pastaruoju metu - TAK-442 letaksabanas („Takeda“) ir eribaksabanas (PD0348292) („Pfizer“). Darexabano kūrimas buvo nutrauktas 2011 m. Rugsėjo mėnesį: atlikus miokardo infarkto pasikartojimo prevencijos tyrimą pasibaigus dvigubai antitrombocitinei terapijai, vaistas nebuvo veiksmingas, o kraujavimo rizika padidėjo apie 300%. Dėl neigiamų II fazės tyrimo rezultatų letaksabano vystymasis dėl ūminio koronarinio sindromo buvo nutrauktas 2011 m. Gegužės mėn.
Tiesioginiai trombino inhibitoriai
Kita antikoaguliantų rūšis yra tiesioginiai trombino inhibitoriai. Dabartiniai šios klasės nariai yra dvivalenčiai vaistai hirudinas, lepirudinas ir bivalirudinas; monovalentiniai vaistai yra argatrobanas ir dabigatranas. 2004 m. Rugsėjo mėn. JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) nepatvirtino tiesioginio geriamojo trombino inhibitoriaus ksimelagatrano („Exanta“) ir 2006 m. Vasario mėn. Buvo visiškai pašalinta iš rinkos, gavus pranešimų apie sunkų kepenų ir širdies pažeidimą. atakų. 2010 m. Lapkričio mėn. FDA patvirtino dabigatraną prieširdžių virpėjimui gydyti.
Antitrombino baltymų terapija
Antitrombino baltymas, naudojamas kaip baltymų terapinis agentas, gali būti išskiriamas iš žmogaus plazmos arba gaminamas dirbtinai (pavyzdžiui, atrinas, pagamintas iš genetiškai modifikuotų ožkų pieno 5). Antitrombinas, kurį FDA patvirtino kaip antikoaguliantą, kad būtų išvengta kraujo krešulių susidarymo prieš, per operaciją, po operacijos ar gimimo pacientams, turintiems įgimtą antitrombino trūkumą.
Kiti antikoaguliantų tipai
Yra daug antikoaguliantų, naudojamų moksliniams tyrimams ir plėtrai, diagnostikai ar kandidatams į vaistus.
Visuomenė ir kultūra
Varfarinas (Coumadinas) yra pagrindinis agentas, naudojamas JAV ir JK. Acenokumarolis ir fenprokumonas dažniau naudojami už JAV ir JK ribų.
Laboratorinė paraiška
Laboratoriniai instrumentai, kraujo perpylimo indai, medicinos ir chirurginė įranga užsikemša ir taps nebetinkama, jei krešulys krešės. Be to, ant mėgintuvėlių, naudojamų laboratoriniams kraujo tyrimams, pridedama antitrombinių chemikalų. Be heparino, dauguma šių cheminių medžiagų veikia surišdamos kalcio jonus, neleisdamos jų naudoti koaguliaciniams baltymams..
Kaip naujos kartos antikoaguliantai palankiai palyginami su savo pirmtakais
Vaistai, kurie gali sulėtinti žmogaus kraujo krešėjimo sistemos darbą, vadinami antikoaguliantais..
Jų veikimas yra dėl medžiagų, kurios yra atsakingos už trombino ir kitų komponentų, galinčių susidaryti kraujo krešulį inde, gamybą, slopinimo..
Jie vartojami sergant daugeliu ligų, kurių metu padidėja kraujo krešulių susidarymo rizika apatinių galūnių venų sistemoje, širdies ir plaučių kraujagyslių sistemoje..
Atradimų istorija
Antikoaguliantų istorija prasidėjo dvidešimtojo amžiaus pradžioje. Praėjusio šimtmečio penkiasdešimtmečiui kraują skystinti galintis vaistas jau įėjo į medicinos pasaulį, kurio veiklioji medžiaga yra kumarinas.
Pirmasis patentuotas antikoaguliantas buvo varfarinas (WARFARIN) ir jis buvo skirtas išimtinai žiurkėms jaukinti, nes vaistas buvo laikomas itin toksišku žmonėms.
Taigi 1955 metais varfarinas buvo pradėtas skirti pacientams, patyrusiems miokardo infarktą. Šiai dienai varfarinas užima 11 vietą tarp populiariausių mūsų laikų antikoaguliantų..
Tiesioginiai ir netiesioginiai antikoaguliantai
Tiesioginiai ir netiesioginiai antikoaguliantai yra nepakeičiami vaistai medicinoje
Antikoaguliantai yra cheminės medžiagos, galinčios pakeisti kraujo klampumą, ypač slopinti krešėjimo procesus. Priklausomai nuo.
Naujos kartos antikoaguliantai
Tačiau farmacijos pažanga nestovi vietoje. Buvo sukurtas ir toliau vykdomas geriausias ir efektyviausias antikoaguliantas su minimaliu kontraindikacijų ir šalutinių poveikių skaičiumi, nereikia stebėti INR ir kitų..
Per pastaruosius dvidešimt metų pasirodė naujos kartos antikoaguliantai.
Apsvarstykime jų veikimo mechanizmą ir pagrindinius skirtumus, palyginti su jų pirmtakais.
Visų pirma, sintetindami naujus vaistus, mokslininkai bando pasiekti šiuos patobulinimus:
- universalumas, tai yra gebėjimas vartoti vieną vaistą nuo skirtingų ligų;
- žodinės formos buvimas;
- didinant hipokoaguliacijos valdomumą, iki minimumo sumažinant papildomą kontrolę;
- nereikia koreguoti dozės;
- išplėsti galimų pacientų, kuriems šį vaistą vartoti būtina, tačiau buvo draudžiama, spektrą;
- galimybė vaikams vartoti antikoaguliantą.
Kai kurie naujesni geriamieji antikoaguliantai turi visiškai unikalų poveikį kraujo krešėjimo sistemai..
Taip pat turi įtakos kitiems krešėjimo veiksniams, skirtingai nei kiti vaistai.
Pavyzdžiui, naujai susintetintos medžiagos sąveikauja su trombocitų P2Y12 ADP receptoriumi, slopina FXa, Xa faktorius, yra IgG klasės imunoglobulinai ir pan..
Naujos kartos vaistų privalumai ir trūkumai
NOA (naujesni geriamieji antikoaguliantai) turi keletą pranašumų prieš savo pirmtakus. Priklausomai nuo vaisto ir jo grupės, yra šios teigiamos naujovės:
- sumažėja intrakranijinio ir mirtino kraujavimo tikimybė;
- pirmtakų embolijos dažnis nėra didesnis, o kartais net ir mažesnis;
- galimybė palyginti saugiai naudoti NOA, jei varfarinas yra draudžiamas;
- greitas veikimo pradžia ir nutraukimas (apie dvi valandas);
- grįžtamasis laisvo trombiną surišančio faktoriaus ir paties trombino slopinimas;
- sąveikos su oteokalcinu ir GLA-baltymu trūkumas;
- maža maisto ir kitų vartojamų narkotikų įtaka;
- trumpas pusinės eliminacijos laikas (apie 5-16 valandų).
Tačiau yra keletas šiuolaikinių antikoaguliantų trūkumų, tokių kaip:
- Reguliarus NOA suvartojimo poreikis. Kai kurie senesni antikoaguliantai leido praleisti kelias dozes, nes jie turėjo ilgalaikį poveikį, o tai nesukėlė staigių kraujo rodiklių pokyčių..
- Patvirtintų testų trūkumas, kad būtų galima greitai nutraukti antikoaguliantų vartojimą arba stebėti, ar terapija laikomasi.
- Kiekvienam naujam antikoaguliantui galima atlikti daugybę tyrimų.
- Netolerancija kai kuriems naujiems vaistams pacientams, kurie vartojo panašius senesnės kartos antikoaguliantus be šalutinio poveikio.
- Galbūt padidėja kraujavimo iš virškinimo trakto rizika.
- Auksta kaina.
Kaip efektyviausiai ir saugiausiai naudoti „Medical Varifort“. Patarimai ir instrukcijos, apžvalgos ir analizė bei daug daugiau mūsų medžiagoje.
Netiesioginės veiklos PLA
Nauji netiesioginiai antikoaguliantai vienaip ar kitaip veikia vitamino K metabolizmą.
Visi šio tipo antikoaguliantai yra suskirstyti į dvi grupes: monokumarinus ir dikumarinus..
Vienu metu buvo sukurti ir išleisti tokie vaistai kaip Varfarinas, Sinkumaras, Dikumarinas, Neodikumarinas ir kiti..
Nuo to laiko nebuvo sukurta jokių naujų medžiagų, turinčių įtakos vitamino K kiekiui..
Kiekvienas, vartojantis netiesioginius antikoaguliantus, turėtų:
- apskaičiuoti vitamino K dienos normą;
- reguliariai stebėkite INR;
- mokėti pakeisti hipokoaguliacijos lygį sergant lėtinėmis ligomis;
- stebėkite galimą staigų vidinio kraujavimo simptomų atsiradimą - nedelsdami kreipkitės į gydytoją ir artimiausiu metu pereikite prie kitos antikoaguliantų grupės.
Tačiau antikoaguliantai nėra griežtai skirstomi į tiesioginius ir netiesioginius vaistus. Yra keletas medžiagų grupių, kurios vienaip ar kitaip skystina kraują. Pavyzdžiui, fermentiniai antikoaguliantai, trombocitų agregacijos inhibitoriai ir kt.
Taigi rinkoje pasirodė naujas antitrombocitinis agentas „Brilinta“. Veiklioji medžiaga yra tikagreloras. Ciklopentiltriazolopirimidinų klasės atstovas yra grįžtamasis P2Y receptorių antagonistas..
PLA tiesioginiai veiksmai
Nauji netiesioginiai antikoaguliantai apima šiuos vaistus.
Dabigatranas
Naujas antikoaguliantas, tiesioginis trombino inhibitorius. Dabigatrano eteksilatas yra mažos molekulinės masės aktyviosios dabigatrano formos pirmtakas. Medžiaga slopina laisvojo trombino, fibriną surišančio trombino ir trombocitų agregaciją.
Dažniausiai naudojamas venų tromboembolijos profilaktikai, ypač po artroplastikos.
Vaistinėse galite rasti vaistą, kurio veiklioji medžiaga yra dabigatranas - Pradaxa. Galima įsigyti kapsulių pavidalu, vienoje kapsulėje yra 150 mg dabigatrano eteksilato.
Rivaroksabanas
Labai selektyvus Xa faktoriaus inhibitorius. Rivaroksabanas gali priklausomai nuo dozės padidinti APTT ir HepTest rezultatus. Biologinis vaisto prieinamumas yra apie 100%. Nereikia stebėti kraujo parametrų. Individualaus kintamumo variacijos koeficientas yra 30–40%.
Vienas ryškiausių rivaroksabano turinčio preparato atstovų yra Xarelto. Galima įsigyti po 10 mg veikliosios medžiagos tabletėmis.
Apiksabanas
Vaistas gali būti skiriamas pacientams, kuriems vitamino K antagonistai yra kontraindikuotini..
Palyginti su acetilsalicilo rūgštimi, embolijos tikimybė yra maža. Apiksabanas selektyviai slopina krešėjimo faktorių FXa. Daugiausia nurodoma po planinės kelio ar klubo sąnario endoprotezavimo.
Pagaminta pavadinimu „Eliquis“. Žodžiu.
Edoksabanas
Vaistas priklauso naujausiai greitai veikiančių Xa faktoriaus inhibitorių klasei. Atlikus klinikinius tyrimus nustatyta, kad vartojant varfariną, edoksabanas turi tą patį gebėjimą užkirsti kelią kraujo krešulių susidarymui.
Tuo pačiu metu ji turi žymiai mažesnę kraujavimo tikimybę..
Šių vaistų vartojimo ypatumas
Jis turėtų būti skiriamas atsargiai pagyvenusiems pacientams, esant reikšmingam svorio nukrypimui nuo normos, sutrikus inkstų funkcijai, esant ligoms, susijusioms su netinkama kraujotakos sistemos funkcija.
Viena iš daugelio naujesnių antikoaguliantų savybių yra greitas reagavimas ir greitas pusinės eliminacijos laikas. Tai rodo, kad turite būti labai atsargūs laikydamiesi tablečių vartojimo režimo. Kadangi net praleidus vieną tabletę, gali kilti komplikacijų.
Kraujavimui, atsirandančiam dėl gydymo tam tikrais antikoaguliantais, taikomas specialus gydymas.
Pavyzdžiui, kraujuojant dėl Rivaroxaban, pacientui skiriamas protrombino koncentratas arba šviežiai sušaldyta plazma. Kraujo netekimo dėl dabigatrano, hemodializės, rekombinantinės FVIIa atveju.
išvados
Naujų antikoaguliantų kūrimas tęsiasi iki šiol. Kraujavimo šalutinio poveikio problemos vis dar neišspręstos.
Net kai kuriuos naujus vaistus reikia stebėti.
Kontraindikacijų skaičius, nors ir sumažėjęs, nėra visiškai pašalintas. Kai kurie vaistai vis dar yra šiek tiek toksiški.
Todėl mokslininkai ir toliau ieško universalaus agento, kurio biologinis prieinamumas, tolerancijos stoka, absoliutus saugumas ir protrombino kiekio kraujyje intelektinis reguliavimas priklauso nuo kitų jį veikiančių veiksnių..
Svarbus aspektas yra priešnuodžio buvimas vaiste, jei būtina nedelsiant operuoti.
Nepaisant to, naujieji vaistai, palyginti su praėjusio amžiaus vaistais, turi labai pastebimų teigiamų skirtumų, kurie byloja apie titanišką mokslininkų darbą..
Tiesioginiai trombino inhibitoriai
Tiesiogiai veikiantys trombino inhibitoriai. Antitrombino vaistai yra klasifikuojami kaip tiesioginiai trombino inhibitoriai (veikiantys tiesiogiai trombino molekulę)..
Tiesioginiai trombino inhibitoriai veikia tiesiogiai aktyvųjį trombiną ir taip slopina trombino sukeltą fibrinogeno perdavimą į fibriną.
Tiesioginiai trombino inhibitoriai (hirudinas ir bivalirudinas) veikia ir laisvąjį trombiną, ir trombiną, susijusį su fibrinu.
TIESIOGINIAI TROMBINO inhibitoriai (TIESIOGINIO VEIKSMO ANTIKOAGULIANTAI)
Tiesioginiai antikoaguliantai yra tie antitromboziniai vaistai, kurie turi tiesioginį poveikį kraujyje cirkuliuojančių krešėjimo faktorių aktyvumui, priešingai nei netiesioginiai antikoaguliantai, kurie slopina protrombino ir kai kurių kitų krešėjimo faktorių sintezę kepenyse. Bendra šiuo metu naudojamų tiesioginių antikoaguliantų savybė yra jų gebėjimas slopinti trombino (arba Pa faktoriaus) fermentinį aktyvumą, kuris, kaip žinoma, vaidina pagrindinį vaidmenį formuojant trombus. Todėl pagal pagrindinį antitrombozinio veikimo mechanizmą visi tiesioginiai antikoaguliantai gali būti laikomi trombino inhibitoriais..
Tiesioginių antikoaguliantų klasifikavimas
Yra dvi pagrindinės tiesioginių antikoaguliantų grupės, priklausomai nuo to, kaip jie slopina trombino aktyvumą. Pirmajai grupei priklauso heparinas, jo dariniai ir kai kurie kiti glikozaminoglikanai (heparanas ir dermatanas), kurie geba slopinti trombino aktyvumą tik esant plazmos kofaktoriams, ypač antitrombinui III. Tai yra vadinamieji nuo antitrombino III priklausomi trombino inhibitoriai arba, kitaip tariant, netiesioginiai trombino inhibitoriai..
Kita tiesioginių antikoaguliantų grupė yra hirudinas, jo sintetiniai analogai (girugenas, hirulogas ir kt.) Ir kai kurie oligopeptidai (RRASK, argatrobanas ir kt.), Kurie neutralizuoja trombiną, tiesiogiai jungdamiesi prie jo aktyvaus centro. Ši tiesioginių antikoaguliantų grupė vadinama nuo antitrombino III nepriklausomais trombino inhibitoriais arba tiesioginiais (selektyviais, specifiniais) trombino inhibitoriais..
Taigi pagal šiuolaikines koncepcijas yra dvi tiesioginio veikimo antikoaguliantų arba trombino inhibitorių grupės, kurios skiriasi savo veikimo mechanizmu:
1) priklausomas nuo antitrombino III ir 2) nepriklausomas nuo antitrombino III (1 lentelė).
1 lentelė. Tiesioginių antikoaguliantų klasifikacija
I. Antitrombino III priklausomi trombino inhibitoriai
Įprasti (standartiniai, nefrakcionuoti) heparinai Mažos molekulinės masės (frakcionuoti) heparinai:
dalteparinas (fragminas, tedelparinas)
enoksaparinas (clexane, lovenox) ir kt..
Heparinoidinis danaparoidas (lomoparinas, organaranas) ir kt..
II. Antitrombino III nepriklausomi trombino inhibitoriai
Hirudinas (vietinis ir rekombinantinis)
RRASK (D-fenilalanin-1-propil-1-arginil-chlormetilketonas)
Nuo antitrombino III priklausomi trombino inhibitoriai yra chemiškai glikozaminoglikanai, t. yra vietiniai sulfatiniai mukopolisacharidai, kurių ypač daug gyvūnų plaučiuose, žarnyne ir kepenyse. Pagrindiniai glikozaminoglikanai yra heparinas, heparano sulfatas, dermatano sulfatas,
lnlooitinai A ir C, keratanai. Antitrombozines savybes turi tik heparinas, heparanas ir dermatanas, kurie yra vienintelė glikozaminoglikanamija, turinti ne tik gliukurono, bet ir idurono rūgšties. Nei chondroitinai, nei keratanai neturi reikšmingo antikoagulianto.
Nustatyta, kad glikozaminoglikanų antitrombozinio aktyvumo sunkumas daugiausia priklauso nuo trijų veiksnių: idurono rūgšties, tokios kaip heksosaminas (glikozaminas arba galaktozaminas), kiekio ir molekulinės masės. Aktyviausias iš glikozaminoglikanų yra heparinas, kuriame daugiau kaip 90% visų urono rūgšties liekanų yra idurono rūgštis kartu su gliukozaminu. Heparane vyrauja gliukurono rūgštis (70–80%) kartu su gliukozaminu. Antikoaguliacinis heparano sulfato, kaip ir heparino, poveikis priklauso nuo antitrombino III buvimo kraujo plazmoje, tačiau šio poveikio sunkumas yra daug mažesnis nei heparino. Nors klinikinėje praktikoje heparanas nėra naudojamas, būtina žinoti apie jo fizikines ir chemines savybes, nes jis yra pagrindinis mažos molekulinės masės heparinoidinio danaparoido, kurį gamina „Organon“ įmonė (Nyderlandai), komponentas..
Dermatane vyraujanti urono rūgštis yra idurono rūgštis (90–95%), tačiau joje esantį heksosaminą (skirtingai nei hepariną ir heparaną) atstovauja ne gliukozaminas, o galaktozaminas. Dermatano sulfato molekulinė masė yra didesnė nei heparino ir yra apie 25 000 daltonų (D). Šios fizikinės ir cheminės dermatano savybės, matyt, paaiškina jo antitrombozinio veikimo mechanizmo ypatumus. Kaip antikoaguliantas, dermatanas yra daugiau nei 70 kartų silpnesnis nei heparinas, palyginti su jo poveikiu aktyvinto dalinio tromboplastino laikui (APTT). Tačiau, skirtingai nei heparinas, dermatanas inaktyvuoja tik trombiną, bet ne Xa faktorių, o jo antitrombino aktyvumas priklauso nuo heparino kofaktoriaus II buvimo, o ne nuo antitrombino III. Be to, dermatanas turi unikalų gebėjimą slopinti trombino susidarymą ir ne tik jį inaktyvuoti, kaip tai daro heparinas ar heparanas. Susidomėjimą dermatano tyrimu daugiausia lemia dvi aplinkybės. Pirma, eksperimentai su gyvūnais parodė, kad dermatanas, vartojamas ta pačia antikoaguliantų doze, gali sukelti hemoragines komplikacijas kur kas rečiau nei heparinas. Antra, dermatano sulfatas yra vienas iš perspektyvaus antitrombozinio vaisto - sulodeksido, kurį gamina bendrovė „Alfa Wassermann“ (Italija)..
Literatūroje antikoaguliantų savybes turintys glikozaminoglikanai, kurie skiriasi nuo heparino - heparano sulfatas ir dermatano sulfatas, kartais vadinami heparinoidais.
Šiuo metu iš antitrombino III priklausomų trombino inhibitorių kaip antitromboziniai vaistai vartojami įprastiniai (standartiniai, nefrakcionuoti) heparinai, mažos molekulinės masės (frakcionuoti) heparinai (enoksiparinas, fraxiparinas, dalteparinas ir kt.), Mažos molekulinės masės heparinoidiniai danaparoidai ir kombinuoti heparinoidiniai danaparoidai..
Heparinas
Hepariną 1916 m. Atrado amerikiečių medicinos studentas J. McLeanas. Tai glikozaminoglikanas, susidedantis iš kelių įvairaus ilgio ir molekulinės masės sulfatinių mukopolisacharidų grandinių. Prekybinių heparino preparatų atskirų frakcijų molekulinė masė labai skiriasi - nuo 3000 iki 40 000 D, vidutiniškai apie 15 000 D.
Hepariną daugiausia gamina putliosios ląstelės (putliosios ląstelės), esančios visuose kūno audiniuose:
didžiausia jo koncentracija yra plaučiuose, žarnose ir kepenyse. Klinikiniam vartojimui heparinas gaunamas iš kiaulės gleivinės ir galvijų (jaučio) plaučių. Nustatyti tam tikri kiaulių ir galvijų heparino preparatų biologinio aktyvumo skirtumai. Galvijų heparinui neutralizuoti reikia daugiau protamino sulfato, tikriausiai todėl, kad šiame kode yra daugiau chondroitinų nei heparino iš kiaulių žarnyno gleivinės. Kiaulių heparino poveikis Xa faktoriaus inaktyvacijai yra ryškesnis ir ilgesnis nei galvijų heparino. Be to, atrodo, kad kiaulių kilmės vaistai sukelia trombocitopenijos vystymąsi rečiau nei galvijų kilmės vaistai (pagal apibendrintus duomenis atitinkamai 5,8 ir 15,6% pacientų).
Yra įvairių heparino druskų (natrio, kalcio, kalio, magnio, bario). Plačiausiai naudojamos heparino natrio ir kalcio druskos. Remiantis kelių tyrimų rezultatais, galima daryti prielaidą, kad šių dviejų heparino druskų klinikinis efektyvumas yra beveik vienodas, tačiau hematomos vaistų vartojimo srityje, remiantis kai kuriais duomenimis, pastebėtos 3,6% atvejų, kai vartojama natrio heparino druska, ir 4,5%, kai įvedama jo kalcio druska.
Atsižvelgiant į tai, kad komerciniai įprastinio heparino preparatai skiriasi savo kilme, grynumo laipsniu ir kiekiu, vandeniu, jų dozės turėtų būti išreikštos ne miligramais, o tarptautiniais vienetais (U).
Heparino antikoagulianto veikimo mechanizmas yra gerai ištirtas ir susideda iš trombino, slopinančio fibrinogeno virtimą fibrinu, aktyvumo ir kai kurių kitų hemostatinės sistemos reakcijų slopinimo. 1939 m. K. Brinkhous ir kt. parodė, kad heparino antitrombino aktyvumas priklauso nuo plazmos baltymo, anksčiau vadinto „heparino kofaktoriumi“, o dabar - „antitrombino III“ buvimo. Antitrombinas III yra alfa2-globulinas, kurio molekulinė masė yra 65 000 D, sintetinamas kepenyse ir jo kraujo plazmoje yra per daug. Kai heparinas prisijungia prie antitrombino III, pastarojoje molekulėje įvyksta konformaciniai pokyčiai, leidžiantys greitai prisijungti prie aktyvaus trombino ir kitų serino proteazių centro (IXa, Xa, XIa ir CPa koaguliacijos, kalikreino ir plazmino). Taigi heparinas slopina trombų susidarymą, prisidėdamas prie trombino inaktyvavimo fiziologiniu inhibitoriumi antitrombinu III. Taigi buvo įrodyta, kad esant heparinui, trombino inaktyvacija antitrombinu III paspartėja maždaug 1000 kartų.
Neseniai buvo nustatytas antras nuo heparino priklausomas trombino inhibitorius, kuris skiriasi nuo antitrombino III, kaip „heparino kofaktorius II“. Heparino II kofaktorius yra mažiau svarbus antikoaguliaciniam heparino poveikiui, nes jis neutralizuoja trombiną tik esant didelei heparino koncentracijai plazmoje..
Tarp kraujo krešėjimo sistemos fermentų jautriausias inaktyvavimui heparino-antitrombino III kompleksu yra trombinas (t. Y. IIa faktorius) ir Xa faktorius. Skirtingos heparino frakcijos turi skirtingą biologinį aktyvumą. Nors didelės molekulinės masės heparino frakcijos vienodai slopina tiek trombino, tiek Xa faktoriaus aktyvumą, jo mažos molekulinės masės frakcijos (molekulinė masė mažesnė nei 7000 D) sugeba neutralizuoti tik Xa faktorių.
Be trombino ir kitų serino proteazių inaktyvavimo, heparinas turi hipolipideminį poveikį, slopina kraujagyslių sienelių endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi ir migraciją. Heparino hipolipideminis poveikis siejamas su jo galimybe suaktyvinti lipoproteinų lipazę - fermentą, hidrolizuojantį trigliceridus, kurie yra chilomikronų ir labai mažo tankio lipoproteinų dalis. Slopindamas lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi ir migraciją, heparinas gali sulėtinti aterosklerozinių pažeidimų progresavimą, t. ilgai vartojant, turi antiaterogeninį poveikį.
Heparino poveikis trombocitų agregacijai yra prieštaringas. Viena vertus, inaktyvuodamas trombiną, jis gali sumažinti arba užkirsti kelią trombocitų agregacijai. Kita vertus, heparinas sugeba sustiprinti trombocitų agregaciją, kurią sukelia kiti induktoriai (be trombino), ir ši savybė tam tikru mastu priklauso nuo molekulinės masės - gebėjimas sukelti trombocitų agregaciją yra mažiau ryškus heparino frakcijose, turinčiose trumpas mukopolisacharidų grandines ir mažą molekulinę masę. Naujausi tyrimai parodė, kad kad didelės molekulinės masės heparino frakcijose yra dvi aktyvios vietos: viena jungiasi prie antitrombino III, kita reaguoja su trombocitų membrana, o mažos molekulinės masės frakcijos turi tik vieną prisijungimo vietos afinitetą antitrombinui III.
Devintajame dešimtmetyje pradėjo pasirodyti pranešimai, kad heparinas gali pagerinti miokardo išemija sergančių gyvūnų užstatą. Tokį patį poveikį kolateralinei cirkuliacijai daro užsitęsusi miokardo išemija, kurią gyvūnams sukelia dalinis vainikinės arterijos perrišimas, o žmonėms ją galima pakartoti pasikartojančių fizinių pratimų pagalba..
Įrodyta, kad heparino ir miokardo išemijos veikimo sinergizmas plėtojant užstato kraujotaką pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, sergantiems stabilia krūvine krūtinės angina. Tačiau dar neseniai ilgalaikio heparino terapijos anti-išeminis poveikis praktiškai nebuvo naudojamas gydant stabilią krūvį sukeliančią krūtinės anginą, nes norint gauti klinikinį efektą, paprastą hepariną reikėjo vartoti keletą kartų per dieną kelias savaites..
Ir tik atsiradus mažos molekulinės masės heparinams, kuriuos galima vartoti vieną kartą per dieną, tapo įmanoma įrodyti, kad heparino terapija ir fiziniai pratimai turi sinergetinį poveikį šalutinei žmonių cirkuliacijai. Heparino hipolipideminį poveikį tapo įmanoma naudoti klinikinėje praktikoje gydant vainikinių arterijų ligas ir kitas klinikines aterosklerozės formas, nes atsirado antitrombozinis heparino grupės vaistas - sulodeksidas, kurį, skirtingai nuo kitų heparinų ir heparinoidų, galima vartoti ilgai per burną..
Daugelį metų buvo manoma, kad heparinas ir kiti glikozaminoglikanai nėra absorbuojami virškinamajame trakte, nes pastebimų kraujo krešėjimo sistemos parametrų pokyčių gyvūnams nepastebėta net ir po to, kai per burną buvo suvartotos didelės įprastinio heparino dozės. Devintajame dešimtmetyje buvo nustatyta, kad tiek heparinas, tiek kiti glikozaminoglikanai yra gana gerai absorbuojami skrandyje ir žarnyne, matyt, glikozaminoglikanai absorbuojami. yra pasyvus procesas. Kitas dalykas yra tai, kad heparino absorbcijos procese, kai jis liečiasi su virškinamojo trakto gleivine, didelė dalis suvartotos vaisto dozės yra iš dalies desulfatuojama. Dėl dalinio heparino desulfatavimo virškinimo trakte sumažėja jo antikoaguliacinis aktyvumas. Bet svarbiausia, kad desulfatuotas heparinas praranda afinitetą endotelio ląstelių membranoms ir didžioji jo dalis lieka kraujyje. Kraujyje cirkuliuojantį hepariną lengvai sugauna kepenys, kur jį sunaikina heparinazė, o inkstai iš dalies pašalina nepakitusią ar depolimerizuotą formą. Taigi, vartojant įprastą ar mažos molekulinės masės hepariną viduje, dėl dalinio desulfatacijos sumažėja jo antitrombozinis aktyvumas ir žymiai pagreitėja pašalinimas iš organizmo. Todėl vartojant geriamąjį heparino preparatą reikėjo sukurti specialią farmacinę heparino formą, kuri pagreitintų jo absorbciją ir sumažintų desulfato laipsnį. Tokios heparino dozės, skirtos vartoti per burną 80-90-aisiais, buvo sukurtos JAV, Japonijoje, Vokietijoje ir Italijoje, tačiau dėl nežinomų priežasčių klinikinį naudojimą rado tik vaistas sulodeksidas.
Nepaisant to, kad pastaraisiais metais atsirado įvairių titrombozinių vaistų, įprastinio heparino klinikinio taikymo sritis išlieka gana plati: apatinių galūnių giliųjų venų trombozės profilaktika ir gydymas, ūminio PE gydymas, nestabili krūtinės angina, ūminis MI, periferinė trombozė, išeminis (tromboembolinis) insultas ir kai kurie kiti. ligos ir būklės. Profilaktikos tikslais heparinas yra plačiai naudojamas ortopedijos, chirurgijos, neurologijos ir terapijos pacientams, turintiems didelę riziką susirgti apatinių galūnių giliųjų venų tromboze (taigi ir plaučių embolija), pacientams, kuriems atliekama hemodializė, taip pat atliekant operacijas naudojant širdies ir plaučių aparatą ( 7 lentelė).
Terapiniais tikslais heparino terapija paprastai taikoma, kai trombolizinė terapija yra neveiksminga (pavyzdžiui, esant nestabiliai krūtinės anginai) arba jos nėra.
Šiuo metu yra trys būdai skirti įprastą hepariną: 1) poodinis; 2) į veną su pertraukomis; 3) į veną nepertraukiamai.
Heparino vartojimas po oda mažomis ar vidutinėmis dozėmis paprastai vartojamas profilaktiškai. Apatinių galūnių giliųjų venų trombozės, taigi ir trombembolinių komplikacijų profilaktikai pacientams, turintiems bendrą chirurginį profilį, skiriamos mažos heparino dozės (10 000–15 000 V per dieną). Pirmoji heparino dozė (5000 TV) sušvirkščiama likus 2 valandoms iki operacijos, tada ji skiriama 5000 TV kas 8 ar 12 valandų iki 7 dienų laikotarpio, o pirmąsias 2 dienas pageidautina užfiksuoti nuo visiško paciento motorinės veiklos atsigavimo pradžios. Kai kurie chirurgai apsiriboja 3500 V heparino injekcija po oda 3 kartus per dieną. Gydymo mažomis heparino dozėmis stebėti nereikia, nebent pacientui yra buvę hemoraginės diatezės požymių..
2 lentelė. Pagrindinės heparino paskyrimo kardiologijoje indikacijos
1. Ūminis PE (gydymas)
2. Nestabili krūtinės angina (gydymas)
3. Apatinių galūnių giliųjų venų trombozė (profilaktika ir gydymas)
4. Ūminis MI (papildoma trombolizine terapija, trombembolinių komplikacijų prevencija didelės rizikos pacientams)
5. Balioninė vainikinių arterijų angioplastika (reokliuzijos prevencija pirmosiomis valandomis ar dienomis)
6. Laikinas smegenų kraujotakos pažeidimas (gydymas aspirino ir kitų vaistų neveiksmingumo atveju)
7. Ūmus kardiogeninės kilmės tromboembolinis insultas (pavyzdžiui, pacientų, sergančių prieširdžių virpėjimu ar protezuojančiais širdies vožtuvais, gydymas)
8. Kita arterijų ir venų trombozė (gydymas ir profilaktika)
Vidutinės heparino dozės (10 000–15 000 V kas 12 valandų arba 7 000–10 000 V kas 8–10 dienų, vartojant APTT) po oda paprastai vartojamos profilaktikos tikslais ortopedijos, ginekologo ar urologo pacientams, kuriems yra didelė apatinių galūnių giliųjų venų trombozės rizika. Tokiems pacientams po operacijos skiriamos vidutinės heparino dozės, tačiau kai kurie chirurgai rekomenduoja 5 valandas vaisto švirkšti po oda 2 valandas prieš operaciją.
Siekiant išvengti tromboembolinių komplikacijų, vidutinės heparino dozės skiriamos 3–10 dienų kurso forma po venų trombozės arba ūminiu MI periodu..
Neseniai baigtų tyrimų rezultatai neatmeta terapinio heparino terapijos veiksmingumo poodinių injekcijų pavidalu, kontroliuojant APTT esant nestabiliai krūtinės anginai ir apatinių galūnių giliųjų venų trombozei. Taigi D. Hirschas ir kiti (1996) įprasto heparino injekcijas po oda naudojo pradinei apatinių galūnių giliųjų venų trombozės terapijai. Pirmoji heparino dozė buvo 500 V / kg per parą 3 injekcijų pavidalu (167 KD / kg) su 8 valandų intervalu. Heparino injekcijos buvo atliekamos 6-14 ir 22 valandomis, kraujo mėginiai APTT nustatymui buvo tarp dozių intervalo vidurio, t. e. 2, 10 ir 18 valandomis. Norėdami pasirinkti heparino dozę, priklausomai nuo APTT vertės, buvo naudojama 1 lentelėje pateikta nomograma. 3.